“創(chuàng)新+出海”雙輪驅(qū)動 醫(yī)藥生物行業(yè)迎新機

    本報記者 張敏 許林艷 見習(xí)記者 金婉霞

    2023年，醫(yī)藥生物行業(yè)可謂暗流涌動。

    一方面，創(chuàng)新藥遭遇資本寒冬、CXO（醫(yī)藥外包服務(wù)）賽道業(yè)績承壓，暗示著行業(yè)回暖或仍需要時間；另一方面，GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）藥物研發(fā)熱，以AIGC（生成式人工智能）為代表的數(shù)字技術(shù)驅(qū)動醫(yī)療產(chǎn)業(yè)新發(fā)展，引領(lǐng)細分賽道景氣度持續(xù)上升。

    在備受關(guān)注的創(chuàng)新藥出海方面，部分創(chuàng)新藥企業(yè)“被動”收回在研產(chǎn)品海外開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益，意味著創(chuàng)新藥出海并非一路坦途，也存在暗礁與波折。而讓市場重拾信心的是中國創(chuàng)新藥逐步邁入收獲期，license out（對外授權(quán)許可）的數(shù)量與質(zhì)量均有較大提升，交易價格更是屢創(chuàng)新高。有一些創(chuàng)新藥企實現(xiàn)了創(chuàng)新藥海外上市，勇敢地去鏖戰(zhàn)更為廣闊的海外市場。

    在挑戰(zhàn)與機遇交織的當(dāng)下，提振醫(yī)藥生物行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的利好政策持續(xù)匯聚。例如，2023年底公布的國家醫(yī)保目錄談判結(jié)果釋放出政策進一步向創(chuàng)新藥傾斜，鼓勵創(chuàng)新藥發(fā)展的暖意。在創(chuàng)新藥整體估值經(jīng)歷回調(diào)且回歸理性之后，醫(yī)藥生物行業(yè)正迎來柳暗花明、絕地反轉(zhuǎn)時刻。

    創(chuàng)新藥企業(yè)

    多措并舉應(yīng)對資本寒冬

    “資本寒冬”成為近兩年來醫(yī)藥行業(yè)頻繁討論的關(guān)鍵詞。

    2023年，醫(yī)藥生物行業(yè)二級市場總體呈現(xiàn)波動下行趨勢。“創(chuàng)新藥行業(yè)正處于擠泡沫的過程，投資者對創(chuàng)新藥市場空間預(yù)期降低。”約印醫(yī)療基金合伙人熊水柔對《證券日報》記者表示。

    在安永大中華區(qū)生命科學(xué)與醫(yī)療健康行業(yè)聯(lián)席主管合伙人吳曉穎看來：“自2023年開始，醫(yī)藥生物行業(yè)雖然仍在震蕩中前行，但醫(yī)藥集采、新冠疫情對二級市場的影響正逐步出清，市場寒冬出現(xiàn)一定的解凍跡象。”

    在市場回歸理性的同時，投資者開始以更加審慎的態(tài)度對待醫(yī)藥企業(yè)，尤其是創(chuàng)新藥企。“國內(nèi)各大藥企的管線布局、出海舉措、合作動態(tài)，乃至藥企內(nèi)部團隊架構(gòu)、銷售費用支出都暴露在投資者更為挑剔的目光之下。”吳曉穎認(rèn)為。

    對此，云頂新耀首席執(zhí)行官及董事會執(zhí)行董事羅永慶向《證券日報》記者表示，過去幾年，我國新藥研發(fā)突飛猛進，人才、資本快速聚集，而當(dāng)下市場環(huán)境的調(diào)整，要求生物技術(shù)公司更加審慎地制定公司策略，公司管理層需要對包括財務(wù)狀況、在研藥物成功率、產(chǎn)品管線臨床價值及競爭格局、商業(yè)化合作方等多方面進行重新評估。

    面對市場的挑戰(zhàn)，行業(yè)企業(yè)一方面積極關(guān)注并尋求新的融資機會，另一方面也在不斷強化公司的商業(yè)化能力。

    “公司持續(xù)跟進最新監(jiān)管動態(tài)，做好A股IPO申報的準(zhǔn)備，等待時機。同時，公司也會尋找港股戰(zhàn)略投資者或再融資機會，同時通過早期投資的股權(quán)資產(chǎn)變現(xiàn)補充現(xiàn)金流。”樂普生物工作人員在接受《證券日報》記者采訪時說。

    創(chuàng)新藥企諾誠健華核心產(chǎn)品——“國家重大新藥創(chuàng)制”專項成果奧布替尼，自2020年獲批上市、2021年納入國家醫(yī)保以來，銷售持續(xù)增長。“未來三年到五年，公司將加速推進臨床開發(fā)，推動五款到六款創(chuàng)新藥上市。”諾誠健華工作人員對《證券日報》記者說。

    盡管面臨挑戰(zhàn)，但業(yè)內(nèi)人士仍持樂觀態(tài)度。一位不愿具名的投資機構(gòu)人士向記者表示：“當(dāng)前國內(nèi)創(chuàng)新藥企正處于優(yōu)勝劣汰、估值去泡沫時期，這反而是一個可以去挑選真正優(yōu)質(zhì)項目的好時點，可用合理的估值、較為合適的價格買到創(chuàng)新藥企最核心的資產(chǎn)。”

    “從行業(yè)的長期邏輯來看，醫(yī)藥行業(yè)仍然具備較強的長期增長動力，行業(yè)還存在較多未被滿足的臨床需求，細分領(lǐng)域的企業(yè)在未來一段時間內(nèi)有望在業(yè)績端保持高速增長。”頭豹研究院醫(yī)療行業(yè)高級分析師何婉怡認(rèn)為。

    創(chuàng)新藥出海

    步入收獲期

    當(dāng)下，受制于國內(nèi)競爭加劇等多重因素影響，“出海”成為衡量創(chuàng)新藥市場價值的一把重要量尺。“千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金。”在經(jīng)歷了資本澆灌、研發(fā)持續(xù)推進以及長周期投入之后，中國的創(chuàng)新藥逐漸步入收獲期，也引領(lǐng)行業(yè)迎來“柳暗花明”。

    2023年，不乏加科思等在內(nèi)的多家創(chuàng)新藥企的License out項目以“分手”告終、出海遇阻。但也有苦練內(nèi)功多年的國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海成功。10月底以來，由君實生物自主研發(fā)的特瑞普利單抗、和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的小分子創(chuàng)新藥呋喹替尼、億帆醫(yī)藥自主研發(fā)的生物創(chuàng)新藥艾貝格司亭α注射液相繼獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，標(biāo)志著我國國產(chǎn)創(chuàng)新藥持續(xù)走向國際舞臺。

    與創(chuàng)新藥直接赴海外獲批上市的“星星之火”相比，出海的另一種方式——license out在2023年呈現(xiàn)出“燎原之勢”。

    記者根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma醫(yī)藥交易數(shù)據(jù)庫信息統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，截至2023年12月15日，國內(nèi)創(chuàng)新藥license out的交易量合計達58筆，較2022年全年的44筆增長了32%。交易金額方面，已披露的2023年license out交易總金額超過465億美元，較2022年的275.50億美元增長69%。

    從區(qū)域上來看，除歐美國家外，出海的國家及區(qū)域的選擇也變得更加多元：東南亞、西亞、北非、拉美等市場逐漸成為中國創(chuàng)新藥企們出海的目標(biāo)地。

    從出海企業(yè)的類型來看，前幾年，采用license out模式進行出海的企業(yè)普遍是尚未盈利的初創(chuàng)型創(chuàng)新藥企（Biotech），2023年采用license out模式出海的大藥企數(shù)量逐漸增多，恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、翰森制藥等傳統(tǒng)大藥企出現(xiàn)在了license out的“許可方”名單上。

    “大藥企經(jīng)過海外自主申報后，發(fā)現(xiàn)該模式在投入資源、時效性及風(fēng)險等方面不可控因素太多。隨著行業(yè)競爭加劇，新藥申報上市的時間窗口也在壓縮，如果企業(yè)選擇自己申報，可能等到產(chǎn)品在海外獲批上市時，已經(jīng)搶不到前幾名的位置了。”醫(yī)芯資本創(chuàng)始合伙人陳真認(rèn)為，經(jīng)過幾年自主申報的出海路徑模式摸索后，中國大藥企們正變得越來越務(wù)實。

    值得注意的是，2023年，中國創(chuàng)新藥企對外license out的數(shù)量首次超過了從海外引進至國內(nèi)（license in）的項目數(shù)量。據(jù)陳真觀察，就在這三五年的時間里，中國藥企完成了從license in到license out的戰(zhàn)略反轉(zhuǎn)。

    此外，在不少細分賽道領(lǐng)域，國產(chǎn)創(chuàng)新藥，特別是基于已知靶點的應(yīng)用型創(chuàng)新研發(fā)實力已經(jīng)走在了世界前列，ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）就是其中一例。

    沙利文的一組數(shù)據(jù)顯示，在2023年1月份至11月份，ADC等抗體藥物在license out交易中的占比達到了56.3%，且交易熱點多集中在早期研發(fā)管線，其中臨床前和臨床一期產(chǎn)品的交易量占比近一半。一位行業(yè)人士就此評述稱，這說明“國內(nèi)的ADC藥物研發(fā)水平已經(jīng)接近了國際先進水平”。

    2022年，科倫博泰生物就ADC在研藥物與跨國巨頭默沙東達成三筆重大授權(quán)合作，合同總金額近118億美元，彼時，該筆交易額在中國醫(yī)藥行業(yè)國際授權(quán)交易史上排名第一；今年12月份，百利天恒與百時美施貴寶達成ADC藥物獨家許可與合作協(xié)議，8億美元首付款、84億美元的潛在交易總額，不僅創(chuàng)下國內(nèi)創(chuàng)新藥license out交易的首付款紀(jì)錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價的紀(jì)錄。

    “更多的license out案例出現(xiàn)，將提振中國創(chuàng)新藥的信心，相信中國創(chuàng)新藥的發(fā)展將進入穩(wěn)健而蓬勃發(fā)展的新時代。”陳真表示。

    細分賽道

    走出“最靚的仔”

    2023年，GLP-1成為醫(yī)藥細分賽道“最靚的仔”。

    在集合了“糖尿病+減重”兩大領(lǐng)域的GLP-1賽道，全球該類藥物主要市場份額被跨國藥企巨頭諾和諾德和禮來占據(jù)。GLP-1類藥物大賣，帶動兩大醫(yī)藥巨頭三季度業(yè)績超預(yù)期，而銷量大增也推動兩大醫(yī)藥巨頭股價與市值齊飛。其中，禮來股價一度創(chuàng)歷史新高，市值一度超過5700億美元。而諾和諾德則超過LVMH集團，成為歐洲市值最高的上市公司。

    基于該領(lǐng)域廣闊的市場前景，跨國巨頭羅氏制藥斥資超30億美元收購GLP-1藥物企業(yè)，而國內(nèi)藥企也紛紛跟進。2023年，華東醫(yī)藥的利拉魯肽和仁會生物的貝那魯肽注射液兩款國產(chǎn)GLP-1減肥藥獲批上市。

    “諾和諾德司美格魯肽核心專利將于2026年過期，國內(nèi)企業(yè)已爭相布局，石藥集團等多家公司的生物類似藥處于臨床Ⅲ期階段。隨著入局企業(yè)持續(xù)增加，GLP-1賽道競爭愈烈，GLP-1藥物的研發(fā)正朝著長效、多靶點、口服的方向發(fā)展，同時不斷開拓更多新適應(yīng)癥，減重藥市場有望迎來快速擴容。”何婉怡向本報記者表示。

    GLP-1的快速發(fā)展為醫(yī)藥市場帶來了新的增長動能，推動企業(yè)加速研發(fā)創(chuàng)新，也激發(fā)了整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的活力。“這一發(fā)展勢頭為行業(yè)參與者提供了商機，也為醫(yī)藥市場注入了新的活力與機遇。”吳曉穎認(rèn)為，GLP-1逐步將成為全球降糖藥市場增長的主要推動力，將拉動整個產(chǎn)業(yè)鏈的快速發(fā)展，包括GLP-1的上游原材料供應(yīng)商、中游CDMO服務(wù)商以及下游藥企。

    不過，GLP-1賽道也并非“一路長虹”。12月份，輝瑞公布了其在研GLP-1類藥物的研發(fā)進展，并宣布不計劃將其推進至三期臨床階段。來自跨國制藥巨頭的GLP-1藥物研發(fā)受挫，疊加監(jiān)管機構(gòu)對GLP-1藥物用于減肥的風(fēng)險提示，近段時間以來，GLP-1藥物在一級市場和二級市場有“降溫”趨勢。“GLP-1藥物市場的冷卻現(xiàn)象，既受到了一級市場激烈競爭和臨床數(shù)據(jù)影響，也受到潛在安全性風(fēng)險等多方面因素的綜合影響，未來投資者會采取更為審慎的態(tài)度。”吳曉穎表示。

    此外，隨著入局者增多，后來者如何才能分一杯羹，GLP-1賽道是否會出現(xiàn)價格戰(zhàn)的情況也頗為市場關(guān)注。

    “后入局者要成功打破寡頭壟斷，關(guān)鍵在于創(chuàng)新。企業(yè)需要在藥效、服藥周期等關(guān)鍵領(lǐng)域展現(xiàn)差異化特色，以吸引患者和醫(yī)療專業(yè)人士的關(guān)注。同時，具備競爭力的價格策略也是贏得市場的關(guān)鍵因素。盡管新參與者有望在創(chuàng)新方面取得突破，但也需要謹(jǐn)慎平衡價格戰(zhàn)的風(fēng)險，確保產(chǎn)品的可持續(xù)發(fā)展。”吳曉穎認(rèn)為。

    科技賦能

    激活數(shù)字健康

    在“數(shù)字中國”與“健康中國”兩大國家戰(zhàn)略下，發(fā)展數(shù)字健康產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為必然趨勢。當(dāng)下，人工智能和大數(shù)據(jù)技術(shù)尤其是生成式人工智能技術(shù)，正在加速與醫(yī)療產(chǎn)業(yè)深度融合。

    “大模型是AI時代的靈魂。醫(yī)療大模型能夠在多個領(lǐng)域為醫(yī)療行業(yè)提供更加智能化、精準(zhǔn)化、便捷化的解決方案，包括醫(yī)院、科研機構(gòu)、藥械企業(yè)、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院平臺等，貫通產(chǎn)學(xué)研用全鏈條。”麒麟合盛網(wǎng)絡(luò)技術(shù)股份有限公司的相關(guān)技術(shù)負責(zé)人向本報記者表示。

    以AI制藥為例，“人工智能通過賦能藥物研發(fā)的多個方面，比如說靶點發(fā)現(xiàn)、老藥新用、化合物篩選、分子設(shè)計以及優(yōu)化、晶型預(yù)測、劑型設(shè)計、臨床前實驗結(jié)果預(yù)測、輔助臨床實驗設(shè)計、患者招募分組等等，有望縮短新藥研發(fā)周期和降低成本。”英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰向本報記者介紹。

    當(dāng)下，在海外市場，谷歌推出專注于醫(yī)療保健的模型MedLM。在國內(nèi)，百度在2023年9月份發(fā)布了國內(nèi)首個“產(chǎn)業(yè)級”醫(yī)療大模型——靈醫(yī)大模型，并實現(xiàn)了服務(wù)架構(gòu)擴充、模型性能增強和體驗客戶激增三大方向迭代升級。此外，智云健康、醫(yī)渡科技等也發(fā)布了醫(yī)療及大健康相關(guān)的大模型產(chǎn)品。

    CIC灼識咨詢合伙人王文華向《證券日報》記者表示，醫(yī)療數(shù)字化更成熟地發(fā)展有賴于大規(guī)模的結(jié)構(gòu)化、標(biāo)準(zhǔn)化的醫(yī)療數(shù)據(jù)，以及基于此訓(xùn)練出更加精準(zhǔn)的算法模型。眼下，醫(yī)療數(shù)字化仍處于比較初期的階段，雖然在各個細分領(lǐng)域都有一些令人驚喜的嘗試，但總體來看，應(yīng)用場景還是相對局限，距離成熟的落地應(yīng)用仍有一段距離。

    當(dāng)下，如何通過AI大模型重塑醫(yī)療產(chǎn)業(yè)、實現(xiàn)生產(chǎn)力的躍升引發(fā)市場討論。

    對此，同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院副院長、醫(yī)學(xué)影像科主任王培軍教授表示：“在AI領(lǐng)域，數(shù)據(jù)是基礎(chǔ)，算力是支撐，算法是核心。目前的發(fā)展趨勢主要有三個：構(gòu)建大樣本多中心的數(shù)據(jù)庫；提升數(shù)據(jù)敏感性、特異性、準(zhǔn)確性以及穩(wěn)定性；算力需要大幅提升。”

    醫(yī)渡科技CEO、聯(lián)合創(chuàng)始人徐濟銘向《證券日報》記者表示，此次大模型技術(shù)浪潮下，人們更快地形成了集體共識，即大模型只有從通用進入到垂直，迅速轉(zhuǎn)到產(chǎn)業(yè)落地，才能證明真正的價值。

    具體到AI制藥，任峰向記者表示，AI制藥要真正實現(xiàn)從1到N的發(fā)展，還需要更多的時間和積累，以獲取更豐富的優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)、復(fù)合型優(yōu)秀人才，以及算法的革命性突破。這其中最為關(guān)鍵的兩個核心，一個是數(shù)據(jù)，還有一個是驗證。“生物醫(yī)藥研發(fā)是一個周期很長的過程，目前還沒有任何一款A(yù)I藥物已經(jīng)通過臨床二期關(guān)鍵性的藥效性和安全性驗證。我覺得如果有一款A(yù)I藥物完成了完整的驗證流程并在臨床上獲批，或者是在臨床二期取得成功，那將是一個巨大的成果，甚至對行業(yè)來說也是重大利好。”

    醫(yī)藥生物行業(yè)

    迎四大變化

    “醫(yī)藥生物板塊近三年經(jīng)歷較大調(diào)整，目前位于歷史底部，長期增長邏輯向好。集采、談判降價等政策因素經(jīng)過消化后邊際影響逐步減少，同時，業(yè)內(nèi)不少企業(yè)正積極轉(zhuǎn)型尋求未來發(fā)展方向。”何婉怡談及醫(yī)藥行業(yè)整體表現(xiàn)時說。

    2024年，醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)部將呈現(xiàn)哪些變化趨勢引發(fā)市場關(guān)注。

    首先，行業(yè)分化加速。一方面，從整個行業(yè)來看，“隨著技術(shù)的不斷進步和創(chuàng)新能力的提升，生物醫(yī)藥行業(yè)將更加注重研發(fā)創(chuàng)新，推動新藥研發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品升級，一些不具備競爭力或不符合市場需求的企業(yè)可能會被淘汰。”何婉怡表示。

    另一方面，Biotech賽道也將迎來分化。擁有較好產(chǎn)品管線和產(chǎn)品實力的企業(yè)估值和再融資會有比較樂觀的前景，而對于產(chǎn)品管線和技術(shù)實力較弱的企業(yè)，需要收縮開支，砍掉價值不高的管線，保留最為核心的資產(chǎn)。

    其二，“出海”風(fēng)高浪急但仍是主旋律。當(dāng)下，中國創(chuàng)新藥開始逐步邁向收獲期。對于藥企而言，“出海”一定程度上代表了研發(fā)的突破、走向更廣闊的市場以及更高的商業(yè)回報和公司估值。

    陳真認(rèn)為，將推進管線更快進行l(wèi)icense out，這既可以與海外藥企實現(xiàn)優(yōu)勢互補、快速開拓海外銷售渠道，也可以增加企業(yè)現(xiàn)金流，無論是對于初創(chuàng)型企業(yè)，還是傳統(tǒng)大藥企都將是未來的趨勢。

    與此同時，藥企將面臨海外商業(yè)化、市場準(zhǔn)入、專利問題等新挑戰(zhàn)。“這也要求藥企進一步提升在諸多方面的敏銳度和應(yīng)對能力。”吳曉穎向記者表示。

    其三，創(chuàng)新藥企與傳統(tǒng)藥企合作仍將提速，并購重組有望升溫。當(dāng)下，傳統(tǒng)藥企“牽手”Biotech的案例越來越多，一方面，傳統(tǒng)藥企在資金實力、產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化的優(yōu)勢顯現(xiàn)，可以彌補Biotech在這些領(lǐng)域的短板。另一方面，傳統(tǒng)藥企可借助biotech的研發(fā)實力以及產(chǎn)品管線實現(xiàn)豐富自身產(chǎn)品管線、創(chuàng)新升級。

    吳曉穎認(rèn)為：“無論是內(nèi)資公司還是外資公司，在醫(yī)藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型浪潮中將會有更多形式的合作與重組，尤其是產(chǎn)業(yè)鏈上下游、商業(yè)模式互補的醫(yī)藥類企業(yè)。我們認(rèn)為市場上的收并購活動會有所升溫，產(chǎn)業(yè)整合也有一定程度加速，跨國藥企和Biotech將各自發(fā)揮在商業(yè)化布局、研發(fā)能力等方面的優(yōu)勢，更緊密地合作。”

    第四，數(shù)字化浪潮勢不可擋。當(dāng)下，數(shù)字技術(shù)正在日益融入醫(yī)療健康各領(lǐng)域、全過程，醫(yī)療機構(gòu)、醫(yī)療設(shè)備制造商、藥物研發(fā)制造企業(yè)和新興互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療技術(shù)企業(yè)等都在利用數(shù)字技術(shù)來創(chuàng)造、升級醫(yī)療產(chǎn)品和服務(wù)，甚至打造出新的治療模式、商業(yè)模式等。醫(yī)療智能技術(shù)的不斷創(chuàng)新與演進，為醫(yī)療行業(yè)帶來更多的變革與便利，賽道內(nèi)的企業(yè)也必將推動醫(yī)療科技向更縱深、更廣泛的領(lǐng)域拓展。