國產(chǎn)新冠口服藥多點開花 產(chǎn)業(yè)鏈掀起資本掘金潮

    隨著國產(chǎn)新冠口服藥逐漸從研發(fā)階段進入商業(yè)化階段，對上游中間體和原料藥的需求有望呈現(xiàn)較快增長，一場圍繞著產(chǎn)業(yè)鏈的掘金大戲正在上演。盡管尚未正式獲批，但隨著相關研發(fā)和商業(yè)合作進展的披露，新冠口服藥概念股的漲停與跌停，往往只差一紙公告。

    目前，我國在研的新冠口服藥多達十余種，到底誰能拔得國產(chǎn)新冠口服藥頭籌、市場空間多大？獲批后，如何在這條百億賽道競爭取勝？圍繞著上述市場的關注點，證券時報記者近日對新冠口服藥研發(fā)企業(yè)、供應鏈企業(yè)及其業(yè)界人士進行采訪。

    據(jù)采訪對象反饋，國產(chǎn)新冠口服藥的國內臨床研究進度一度落后于國際臨床，其中一個重要原因是國內新冠肺炎確診人數(shù)較少，臨床研究樣本量不足。這個問題隨著近期多地出現(xiàn)散發(fā)疫情而得到解決，但重癥患者的樣本量可能還有所不足。

    在受訪對象看來，目前臨床研究進展最快的是阿茲夫定、VV116。這兩款藥物將爭奪國產(chǎn)首款口服藥的桂冠，而進度取決于臨床的療效、安全性以及監(jiān)管擔當。對于新冠口服藥的市場空間問題，市場爭議較大。一部分人認為可參照感冒藥市場，空間達上千億元；也有人認為如果國內持續(xù)堅持動態(tài)清零的防控政策，則口服藥的市場空間很小。但可以確定的是，國產(chǎn)新冠口服藥的定價會低于目前引進的輝瑞和默沙東口服藥價格，甚至可以低至200元以內。

    在研國產(chǎn)新冠藥競速

    新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，各國持續(xù)推進相關藥物的研發(fā)，國內企業(yè)也不甘示弱。據(jù)記者不完全統(tǒng)計，截至目前，國產(chǎn)在研新冠小分子藥物包括阿茲夫定、VV116、普克魯胺、SIM0417、RAY003等十余款，涉及的上市企業(yè)包括君實生物、開拓藥業(yè)、先聲藥業(yè)、眾生藥業(yè)等。

    從作用機制看，新冠口服藥研究的靶點主要是3CL和RdRp。輝瑞口服藥Paxlovid采用的是前者，VV116、阿茲夫定則采用后者。后者的原理是藥物在RdRp活性中心取代正常核苷酸，競爭性抑制RdRp活性，起到阻礙病毒復制的作用，或通過突變阻礙病毒增殖。

    進入5月，在研的國產(chǎn)口服類新冠藥物利好消息頻傳。譬如，君實生物5月23日宣布，VV116在一項對比奈瑪特韋片/利托那韋片（即Paxlovid）用于輕中度新冠病毒肺炎早期治療的III期注冊臨床研究達到方案預設的主要終點。眾生藥業(yè)5月22日公告，控股子公司眾生睿創(chuàng)口服抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片Ⅰ期臨床試驗方案獲得吉林大學第一醫(yī)院倫理委員會同意，并完成首例受試者入組。

    從上述藥品研發(fā)看，目前在研的國產(chǎn)新冠藥共有6款產(chǎn)品已處于臨床試驗階段。其中，君實生物與旺山旺水聯(lián)合研發(fā)的VV116、真實生物的阿茲夫定、開拓藥業(yè)的普克魯胺已接近III期臨床試驗尾聲，即將從中誕生國產(chǎn)第一款新冠口服藥。另外，歌禮制藥、科興制藥、廣生堂、先聲藥業(yè)、云頂新耀等藥企也在積極推進產(chǎn)品進入臨床試驗。

    從臨床療效看，VV116治療非重癥奧密克戎感染者新冠病毒核酸轉陰時間的影響，效果明顯。根據(jù)“華山感染”公布的數(shù)據(jù)，使用VV116的奧密克戎感染者，從開始用藥到核酸轉陰的平均天數(shù)為3.52天；在首次核酸檢測陽性5日內使用VV116的患者中，其核酸從首次檢測陽性到轉陰的平均時間為8.56天，小于對照組的11.13天。

    隨著各藥品近期陸續(xù)披露研發(fā)進展，國產(chǎn)新冠口服藥離上市還有多遠？

    對此，開拓藥業(yè)董事長童友之對證券時報記者稱，“新藥能否最終上市，取決于臨床數(shù)據(jù)的安全性和有效性。現(xiàn)在國內進展最快的是已在或者完成三期的普克魯胺、VV116和阿茲夫定。目前國內確實非常需要一款或者幾款國產(chǎn)新冠口服藥，新冠藥不能受制于人，包括上市的默沙東Molnupiravir和輝瑞Paxlovid，也是美國政府在緊急情況下批準的緊急使用藥物，并沒有批準他們永久的市場準入地位。因此，國產(chǎn)新冠藥上市速度，一定程度上也取決于政府的決策。”

    據(jù)了解，按照一般的藥物審評審批流程，藥物研發(fā)完成III期收尾后，還需大概2個月完成揭盲、1年完成NDA審批，納入優(yōu)先審評程序的審批時限為130個工作日，折合約6個月。但新冠藥物需求大，或許會獲得緊急使用授權、或附加條件上市，業(yè)內人士多預計最快5月底會獲批緊急使用。

    “目前國家藥品監(jiān)管部門也在全力加快審批流程，早日讓真正安全、有效的藥物能夠盡快地進入市場，保護感染新冠的患者。擁有了國產(chǎn)新冠藥，即便再出現(xiàn)區(qū)域性疫情，也可以做到有藥可用，心中不慌。”童友之如是說。

    難在病毒變異快

    危重癥樣本不足

    VV116、阿茲夫定、普克魯胺，誰將在國內最快獲批，這是市場最關心的問題。

    目前，從已公布的國內最新試驗進展來看，VV116進展最快。據(jù)君實生物5月23日晚間披露，VV116用于輕中度COVID-19的早期治療達到臨床方案預設的主要終點。公司將于近期與藥物監(jiān)管部門溝通遞交新藥上市申請事宜。

    而阿茲夫定在較早之前已經(jīng)有消息傳出，國內III期臨床試驗共計800余例，4月底開始揭盲。金融市場上，不斷有企業(yè)表示已與真實生物簽訂戰(zhàn)略合作，開展阿茲夫定生產(chǎn)合作，也引爆了相關概念股。但至今，阿茲夫定的臨床試驗仍未出結果。

    不過此前，阿茲夫定已經(jīng)在巴西、俄羅斯等地開展了三期臨床。其中，在巴西開展的針對中重癥患者的III期臨床已完成，輕癥臨床試驗預計7月完成。

    普克魯胺的試驗則有些曲折。去年年底底披露的用于治療非住院患者全球多中心臨床試驗進展，顯示III期臨床試驗的中期分析未達到統(tǒng)計學顯著性。不過，4月份披露的數(shù)據(jù)則顯示，能降低住院、死亡率、新冠病毒載量并改善相關新冠癥狀。但在此之后，普克魯胺的試驗都未再公布新進展。從這個角度來看，普克魯胺的試驗進程或稍微落后于VV116及阿茲夫定。

    “III期臨床試驗需要設計更多的試驗樣本量、更長的臨床觀察時間、更廣的地域范圍，甚至國際多中心臨床試驗，樣本量通常要超過1000例。”海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東對證券時報記者表示。

    據(jù)了解，國內由于采取動態(tài)清零的防控政策，實際確診量不多，愿意參加新藥試驗的患者更少，使相關藥物的國內臨床試驗一度被按下暫停鍵。不過，這個問題因近段時間國內多地病例增多而得到緩解，相關藥物研發(fā)提速。但盡管如此，針對危重癥、住院患者的臨床試驗仍然可能存在樣本量的挑戰(zhàn)。

    可以佐證的是，作為VV116臨床試驗的重要研究團隊，上海華山醫(yī)院感染團隊近日在通報項目進展的同時，也在報告中直言，“本研究所納入的樣本量有限，所有受試者均未發(fā)展為重癥或危重癥。因此本研究未能收集到足夠多的數(shù)據(jù)進一步分析VV116是否對于奧密克戎感染重癥化具有預防作用，僅初步評價了非重癥感染者中新冠病毒核酸轉陰時間這個單一指標。”

    君實生物5月23日的披露也顯示，VV116多項針對輕中度和中重度COVID-19患者的臨床研究仍在進行中。

    另外，童友之向記者坦陳，在新冠口服藥的臨床試驗中，病毒變異快是大家共同面臨的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)在，大家一方面希望新冠口服藥盡快上市，另一方面也在探索正確合理的臨床試驗方案，以采用有限患者資源測試抗新冠藥物的療效?，F(xiàn)在也有企業(yè)選擇去做新冠預防用藥研究，但不管怎樣，這個挑戰(zhàn)都會持續(xù)存在。

    國產(chǎn)新冠藥備受關注

    “之所以大家如此關注國產(chǎn)新冠藥，更多是‘天下苦新冠久矣’的情緒映射。”為輝瑞Paxlovid提供中間體藥企對記者稱，目前，“動態(tài)清零”是我國政府應對新冠疫情的總方針，盡管各地施行的嚴格管控使疫情得到有效控制，但國民經(jīng)濟承壓。從目前來看，新冠藥+疫苗的組合，是效果最好的治療及防疫手段。

    截至目前，全球僅有兩款新冠小分子藥物獲批上市，分別為默沙東Molnupiravir和輝瑞Paxlovid。據(jù)兩家公司一季報數(shù)據(jù)，默沙東研發(fā)的新冠口服藥Molnupiravir在今年一季度實現(xiàn)收入32億美元，超過全年預期銷售額的一半。輝瑞的Paxlovid第一季度收入14.7億美元，美國市場銷售占比69%。輝瑞還預測，該藥全年銷售為220億美元。

    上述藥企稱，作為一家國際頂級的藥企，不可能是隨隨便便預測銷售額，肯定基于市場需求，產(chǎn)品競爭力，以及潛在競品的綜合判斷。從一季度的14億美元，到全年預估200億美元銷售額。這一點可以側面反映新冠藥后續(xù)市場的需求情況。

    據(jù)介紹，新冠口服藥除服用方便、生產(chǎn)成本低、存儲運輸方便等優(yōu)勢外，相比中和抗體注射劑還有另一更明顯的優(yōu)勢，即受毒株變異影響較小。因此，口服藥在所有目前新冠藥在研管線中最受期待，其市場空間也相對比較大。

    實際上，隨著國產(chǎn)新冠藥逐漸從研發(fā)階段進入商業(yè)化階段，產(chǎn)業(yè)鏈帶來的投資機會成為各大券商聚焦的重點，近期，多家券商研究機構對新冠藥給出各自不同的分析和判斷。

    東吳證券研報指出，參照2009年甲型H1N1流感期間國家藥品儲備以及WHO的流感大流行預案中的推薦方案，預計國內新冠藥有望儲備1億~3億人份/年。參照VV116在烏茲別克斯坦定價，預計國內一人份定價可能在600~1000元。審慎預測下，國內VV116銷售額約為600億~1000億元，樂觀預測下，銷售額有望達到1800億~3000億元。

    目前，輝瑞口服藥Paxlovid在美國的定價為一個療程約530美元，折合人民幣約3500元。VV116已經(jīng)在烏茲別克斯坦獲批上市，價格為185美元，約合1243元人民幣，相對輝瑞藥打了三折。

    全聯(lián)并購公會信用管理委員會專家安光勇對證券時報記者表示，普通藥物上市時的定價會基于競爭產(chǎn)品價格、生產(chǎn)成本等要素，但新冠口服藥目前競品不多且需求強勁，更多將采用的是基于客戶意愿的定價方式，即看客戶愿意出多少錢。

    安光勇認為，如果國產(chǎn)的新冠口服藥療效和副作用等屬性與輝瑞的產(chǎn)品類似，那么考慮到市面上已經(jīng)有了相應的競爭產(chǎn)品，再加上國內的消費水平和考慮到未來的普及，預計國產(chǎn)的新冠口服藥的價格會大大低于輝瑞產(chǎn)品價格，且低于烏茲別克斯坦的產(chǎn)品。

    不久前，一家名為克林頓健康倡議組織（CHAI）的機構在其官網(wǎng)發(fā)布消息，其與多家仿制藥制造商達成協(xié)議，Paxlovid仿制藥每個療程的價格不高于25美元，以確保中低收入國家和地區(qū)居民能夠使用。這相當于一個療程僅需166元人民幣。

    可以預見的是，隨著口服藥研發(fā)加速推進，后續(xù)相繼上市的藥品定價必然越來越低。鄧之東對記者表示，我國新冠口服藥市場需求大、可批量生產(chǎn)、自動化生產(chǎn)程度高、原材料和人工成本低，再加上政府指導價格和醫(yī)保集采，國內新冠口服藥的單價可控制在每盒200元人民幣以內。

    但也有人認為，如果國內持續(xù)堅持動態(tài)清零的政策，那新冠口服藥的市場空間會很小，因為實際確診數(shù)量不多。安光勇認為，這種背景下的新冠口服藥，大部分需求是備用；如果放開管控，則其市場空間可參考感冒藥。

    “未來我國抗疫政策逐步放開的三個前提就是高效的國產(chǎn)疫苗、全覆蓋的疫苗接種率和價優(yōu)物美的國產(chǎn)新冠藥，所以國產(chǎn)新冠口服藥的市場需求肯定極大，但每款藥的市場空間大小則取決于其藥效的高低。”北京南山投資創(chuàng)始人周運南這樣認為。

    “保供軍團”不斷浮現(xiàn)

    在市場關注國產(chǎn)新冠口服藥研發(fā)進展的同時，圍繞著上下游的合作機會，近期也頻頻攪動著資本市場。

    海正藥業(yè)是VV116最新的合作伙伴。5月19日，海正藥業(yè)與上海旺實生物醫(yī)藥科技有限公司簽訂了《戰(zhàn)略合作協(xié)議》及《委托生產(chǎn)框架協(xié)議》，雙方擬在小分子創(chuàng)新藥VV116的產(chǎn)品加工、生產(chǎn)、國際注冊、市場開發(fā)等領域建立戰(zhàn)略合作關系。

    近日，富祥藥業(yè)在互動平臺上表示，目前公司向參股公司凌富供應瑞德西韋中間體，根據(jù)已公布的瑞德西韋和VV116產(chǎn)品生產(chǎn)工藝路線，VV116是基于瑞德西韋進行了結構改造從而得到的，部分瑞德西韋中間體既可以用于生產(chǎn)瑞德西韋，又可以用于生產(chǎn)VV116。

    與此同時，阿茲夫定的A股的合作伙伴在不斷擴容。近期，新華制藥、華潤雙鶴和奧翔藥業(yè)相繼披露了與真實生物就阿茲夫定等達成合作協(xié)議。

    較上述新近牽手的小伙伴而言，拓新藥業(yè)與阿茲夫定的緣分更早。早在今年1月的異動公告中，拓新藥業(yè)就表示，阿茲夫定是一種艾滋病毒逆轉錄酶抑制劑，公司子公司新鄉(xiāng)制藥股份有限公司阿茲夫定原料藥通過了與阿茲夫定制劑的關聯(lián)審評。

    產(chǎn)業(yè)鏈的合作，也讓拓新藥業(yè)受到了資本市場的青睞。不過，從今年3月拓新藥業(yè)披露問詢函的回復來看，拓新藥業(yè)子公司新鄉(xiāng)制藥生產(chǎn)的阿茲夫定原料藥下游為阿茲夫定片，適用于抗HIV病毒領域，其他適應癥尚不明確。

    證券時報記者注意到，不論是阿茲夫定還是VV116，在簽訂委托加工協(xié)議的同時，均未明確為獨家授權以及訂單計劃。

    “對于一家藥企來說，選擇多家合作生產(chǎn)商并不奇怪，特別是在原料供應方面，不太可能把整個供應鏈賭在一家企業(yè)上，如果這家企業(yè)因為疫情或者其他不可抗力出現(xiàn)問題，就會導致整個供應鏈都會出問題。新冠藥具有一定的戰(zhàn)略儲備意義，出于戰(zhàn)略保供的作用，也需要多樣化的供應鏈來保證。”為輝瑞Paxlovid提供中間體藥企對記者稱。