君實生物“黑天鵝”事件背后的PD-1江湖：六大“派”競爭激烈 價格、產(chǎn)能、適應(yīng)癥均要比拼

    11月12日午后，一篇自媒體發(fā)出的質(zhì)疑君實生物研發(fā)能力的文章，在行業(yè)內(nèi)引發(fā)廣泛關(guān)注。受此影響，君實生物當日收盤時，港股、A股分別下跌4.52%（收于42.2港元/股）和4%（收于76元/股）。

    《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，上述文章質(zhì)疑包括君實生物PD-1特瑞普利單抗在內(nèi)的、多款上市和在研產(chǎn)品之研發(fā)環(huán)節(jié)存在問題。

    11月12日晚間，上交所科創(chuàng)板公司監(jiān)管部也向君實生物發(fā)去問詢函，要求公司就自媒體文章中質(zhì)疑的內(nèi)容進行進一步披露和說明。

    事實上，君實生物走進公眾視野，依靠的正是PD-1特瑞普利單抗。該款產(chǎn)品在2018年12月獲得國家藥監(jiān)局有條件批準上市，用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，是首個獲批上市的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。

    而截至2020年三季度，國內(nèi)市場已有來自百時美施貴寶、默沙東的兩款進口PD-1藥物，以及來自君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥及百濟神州的四款國產(chǎn)PD-1藥物獲批上市。上述六款藥物令中國市場成為全球競爭最激烈的PD-1藥物市場，而無論是PD-1藥物的價格、產(chǎn)能及適應(yīng)癥的擴展，或都將成為即將到來的2020年醫(yī)保談判中各方的籌碼。如果再加上國內(nèi)一眾公司在研的、即將上市的PD-1產(chǎn)品，競爭還將更加激烈。

    免疫治療開啟

    2018年被稱為中國腫瘤免疫治療元年——這一年的6月和7月，兩款躋身全球十大暢銷藥物的“O藥（納武利尤單抗注射液）”“K藥（帕博利珠單抗注射液）”在國內(nèi)獲批上市。

    與既往常規(guī)癌癥治療的放化療方式不同，PD-1藥物能夠通過作用于人體的免疫系統(tǒng)來抵抗癌癥細胞。該作用機理的發(fā)現(xiàn)者日本科學(xué)家本庶佑因此獲得了2018年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

    這是PD-1藥物第一次進入國內(nèi)癌癥患者的治療清單，雖然比歐美上市時間晚了4年，但已經(jīng)超過了以前很多新藥進入中國市場的速度。不過，僅僅半年后，兩位“種子選手”就在中國市場遭到了君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟神州等國內(nèi)藥企的阻擊。

    2018年12月，君實生物PD-1特瑞普利單抗注射液獲得國家藥監(jiān)局有條件批準上市，成為了首個獲批上市的國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品。而且適應(yīng)癥與“K藥”一樣，用于治療既往標準治療失敗后的局部進展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。無獨有偶，信達生物的信迪利單抗注射液，也在當月晚些時間獲得國家藥監(jiān)局批準上市，適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。

    雖然趕了個晚集，君實生物及信達生物PD-1產(chǎn)品的定價卻沒有令國內(nèi)患者失望，將產(chǎn)品價格定在了進口的產(chǎn)品的三分之一左右。

    與此同時，還有更多競爭者不斷拿到入場券。2019年5月，第三個國產(chǎn)PD-1藥物——由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的卡瑞利珠單抗注射液獲批，適應(yīng)癥與信達生物PD-1相同，用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。2019年12月，第四個國產(chǎn)PD-1——百濟神州研發(fā)的替雷利珠單抗注射液獲批，適應(yīng)癥依然為霍奇金淋巴瘤。

    至此，6款PD-1完成首秀，其中“O藥”在國內(nèi)獲批的首個適應(yīng)癥是非小細胞肺癌，“K藥”和特瑞普利單抗首個適應(yīng)癥為黑色素瘤，另外3家公司的產(chǎn)品為霍奇金淋巴瘤。隨著更多適應(yīng)癥獲批，各家也在這條擁擠的賽道上有不同表現(xiàn)。

    適應(yīng)癥競賽

    2018年底，百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱公開回應(yīng)，PD-1今后幾個月或幾年的競爭，主要問題在于產(chǎn)能，而不是價格。但《每日經(jīng)濟新聞》記者對比發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)能問題或許已不是制約PD-1大戰(zhàn)的決定因素。

    百濟神州早在2019年9月就宣布，其廣州生物藥生產(chǎn)基地一期項目竣工，產(chǎn)能達8000升，將全部用于腫瘤免疫PD-1抗體替雷利珠單抗的生產(chǎn)。

    君實生物臨港生產(chǎn)基地也在2019年12月竣工，一期工程生產(chǎn)規(guī)模達30000升，并留有預(yù)留車間。

    信達生物也對外披露，公司蘇州生產(chǎn)基地擴充了6條3000L不銹鋼生產(chǎn)線產(chǎn)能。

    相比而言，在擴展適應(yīng)癥方面的競爭，目前依然是各家公司競爭的焦點。

    按《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理統(tǒng)計，目前，“K藥”已在國內(nèi)獲批5個適應(yīng)癥，包含黑色素瘤、鱗狀/非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）、PD-L1表達陽性NSCLC，以及食管鱗狀細胞癌等。此外，“K藥”用于特定復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者一線單藥治療，以及用于結(jié)直腸癌一線治療的新藥上市申請已被納入優(yōu)先審評。

    “O藥”目前在國內(nèi)一共獲批了3個適應(yīng)癥，分別用于治療非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌，以及用于治療既往接受過兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌患者。

    君實生物的特瑞普利單抗，除已獲批用于治療黑色素瘤外，用于治療既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移鼻咽癌，用于治療既往接受過系統(tǒng)治療的局部進展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)癥上市申請獲得國家藥監(jiān)局受理。上述兩項適應(yīng)癥已被國家藥監(jiān)局納入優(yōu)先審評程序。

    信達生物的信迪利單抗，除已獲批用于治療霍奇金淋巴瘤外，目前還獲國家藥監(jiān)局受理聯(lián)合力比泰（注射用培美曲塞二鈉）及鉑類化療用于治療無表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的一線非鱗狀非小細胞肺癌（nsqNSCLC），以及聯(lián)合健擇（注射用吉西他濱）及鉑類化療用于治療一線鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）的新適應(yīng)癥上市申請。

    恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗目前已經(jīng)獲批4個適應(yīng)癥，包括用于治療霍奇金淋巴瘤、二線治療晚期肝癌、聯(lián)合化療藥培美曲塞和卡鉑，一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細胞肺癌，單藥治療一線化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌。此外，該藥聯(lián)合順鉑和吉西他濱，用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療的注冊申請，已獲國家藥品監(jiān)督管理局受理。

    百濟神州替雷利珠單抗目前獲批2項適應(yīng)癥，用于既往至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者以及接受含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性PDL1高表達的尿路上皮癌（UC）（膀胱癌的一種）患者。此外，該藥物用于治療既往接受過治療的不可切除肝細胞癌、聯(lián)合化療用于治療一線晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者的新適應(yīng)癥上市申請，也已經(jīng)被受理。

    除了常規(guī)市場，5家中外公司的PD-1產(chǎn)品還有一個重要戰(zhàn)場。2020年國家醫(yī)保目錄調(diào)整在即，除已于去年進入國家醫(yī)藥名單的信達生物信迪利單抗外，其余5家公司的產(chǎn)品也將全部參與醫(yī)保談判。

    與此同時，今年1月1日開始進入的醫(yī)保的信達生物信迪利單抗，盡管該藥品（10ml：100mg/瓶）從市場價超過7000元降至2843元，降幅超過60%，但今年上半年銷售收入達到9.21億元（同比增177.7%），第三季度銷售收入則超6億元。沒能進入醫(yī)保的君實生物特瑞普利單抗，也實現(xiàn)收入4.26億元。

    兩種進口藥也延續(xù)了在全球的表現(xiàn)。2019年“K藥”全球銷售額超過110億美元，“O藥”全球銷售額超過72億美元，分別位列當年全球最暢銷藥品排行第三名、第八名。

    面對券商預(yù)測高達百億規(guī)模的國內(nèi)PD-1市場，還有數(shù)家國內(nèi)公司研發(fā)的PD-1產(chǎn)品上市在即，這場PD-1競爭可能繼續(xù)升級。