進(jìn)擊全球市場：中國生物醫(yī)藥企業(yè)面臨創(chuàng)新考驗(yàn)

    不久前，億一生物Ryzneuta™（F-627）用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）的新藥上市申請正式獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理。這意味著億一生物創(chuàng)新藥出海步伐又邁進(jìn)一步。據(jù)悉，億一生物也是國內(nèi)首個(gè)完全依靠自身團(tuán)隊(duì)，完成全球I至III期臨床，并作為申報(bào)主體向美國FDA遞交BLA（生物制品許可申請）且獲得正式受理的中國生物制藥公司。

    除了億一生物外，還有多家醫(yī)藥企業(yè)也瞄準(zhǔn)了美國臨床，如近日萬春生物普那布林CIN適應(yīng)癥也獲得FDA優(yōu)先審評；此前的君實(shí)生物也已向美國FDA滾動(dòng)提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（NPC）的BLA。隨著近年來中國生物醫(yī)藥的發(fā)展，國內(nèi)很多創(chuàng)新企業(yè)都在積極布局海外市場，從臨床申報(bào)開始以多種形式出海，如此前的百濟(jì)神州授權(quán)諾華PD-1部分海外市場權(quán)益，加科思在研產(chǎn)品授權(quán)艾伯維等。另據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)ChinaBio統(tǒng)計(jì)，2020年中國藥企和海外藥企的跨境交易達(dá)到271起，相較2015年增長300%。

    在億一生物首席執(zhí)行官劉巨波看來，中國生物醫(yī)藥企業(yè)出海是“水到渠成”，一方面是生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得一定階段性發(fā)展，另一方面是藥企需要開拓更廣闊的市場。

    有數(shù)據(jù)顯示，中國的處方藥市場2020年約1.2萬億元，而全球市場超過9000億美元（約5.85萬億元），中國處方藥在全球市場中的占比較低。另外，羅氏每年的處方藥銷售額超過3000億元人民幣，而A股的醫(yī)藥龍頭，年銷售為200多億元人民幣，不足羅氏的1/10，銷售規(guī)模的差值來自海外市場。

    一位上市藥企董事長向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，中國市場近年來創(chuàng)新藥數(shù)量在增多，但真正具有全球創(chuàng)新的并不多，很多都聚集在已有的賽道，目前國內(nèi)有70多個(gè)PD-1的臨床實(shí)驗(yàn)，但以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療臨床實(shí)驗(yàn)更是PD-1的兩倍。

    在劉巨波看來，中國醫(yī)藥行業(yè)正在從仿制到創(chuàng)新階段變革，也包括fastfollow（快速跟進(jìn)）如信達(dá)藥業(yè)，然后再到licencein（引進(jìn)），例如再鼎醫(yī)藥的成功，還有CDMO（藥物研發(fā)生產(chǎn)外包服務(wù)的一種）的成功，如藥明康德，但核心的仍然是需要企業(yè)自身有研發(fā)能力，最終才能可持續(xù)發(fā)展，觸達(dá)全球市場全球新，信達(dá)藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥也在做自主研發(fā)。“無論選擇先易后難，或者先難后易，多種模式，但最終自主創(chuàng)新研發(fā)成為殊途同歸的大方向。”

    創(chuàng)新藥從不受待見到倍受追捧

    2015年深化醫(yī)療改革以來，鼓勵(lì)創(chuàng)新成為改革重要方向，在業(yè)內(nèi)人士看來，創(chuàng)新藥迎來最好的時(shí)代。劉巨波分析稱，國家政策以及資本是主要驅(qū)動(dòng)力。

    近年出臺(tái)了多個(gè)促進(jìn)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策，如加速創(chuàng)新藥審評審批；加入ICH，推進(jìn)臨床結(jié)果國際互認(rèn)；推出藥品上市許可持有人制度；醫(yī)保目錄談判和動(dòng)態(tài)調(diào)整，加速創(chuàng)新藥上市后快速放量。

    而在政策支持的大背景下，創(chuàng)新藥投資回報(bào)的吸引力增加，資本紛紛入局，創(chuàng)新藥license-in和license-out項(xiàng)目交易逐漸頻繁。

    “中國醫(yī)藥行業(yè)這10年發(fā)生了巨大的變化，從創(chuàng)新藥不受待見到現(xiàn)在藥企一窩蜂做創(chuàng)新藥。并不僅僅是因?yàn)榇蠹乙庾R(shí)提高了，而是加上銷售環(huán)境、醫(yī)保環(huán)境和審批環(huán)境的綜合作用結(jié)果。”劉巨波向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析稱，政策對中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展影響巨大。

    啟明創(chuàng)投投資合伙人唐艷旻作為中國最早一批做新藥注冊的人歷經(jīng)了中國新藥審批環(huán)境的整個(gè)發(fā)展過程，也見證了整個(gè)中國醫(yī)藥環(huán)境的變化。

    “現(xiàn)在是中國創(chuàng)新藥發(fā)展的最黃金時(shí)間。從人才的數(shù)量上，到監(jiān)管部門的監(jiān)管水平和美國、歐洲的接近程度，尤其是審評時(shí)間上，原來創(chuàng)新藥拿一個(gè)臨床批件基本上平均三年時(shí)間，現(xiàn)在只需要三個(gè)月。在這些方面中國都有了非常長足的進(jìn)步，對整個(gè)中國創(chuàng)新藥的崛起奠定了一個(gè)非常好的基礎(chǔ)。”唐艷旻向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出。

    西南證券研報(bào)分析指出，我國創(chuàng)新藥領(lǐng)域處于從仿創(chuàng)到全新的過渡階段，把握掘金機(jī)會(huì)。目前我國制藥行業(yè)正處于搶仿&國際創(chuàng)新藥快速跟進(jìn)（fastfollow）時(shí)代。

    唐艷旻解釋稱，fastfollow即原研的藥有可能還沒有批，在研發(fā)中還有一些不確定性，但是這個(gè)靶點(diǎn)基本上有成藥可能性非常大，企業(yè)看到一些臨床效果，就開始快速跟進(jìn)。

    實(shí)際上，在人類細(xì)胞當(dāng)中容易成藥的靶點(diǎn)只占了15%，這些靶點(diǎn)在過去上百年當(dāng)中做得差不多了，現(xiàn)在剩下的80%的靶點(diǎn)都是難成藥的靶點(diǎn)，越來越難做了。

    為此，很多國內(nèi)做創(chuàng)新的企業(yè)選擇的fastfollow，該策略也正在逐漸加速，國內(nèi)外研究的時(shí)間差更是進(jìn)一步收窄。跟進(jìn)時(shí)間點(diǎn)已從上市藥物悄然前移至III期、II期，甚至臨床前階段，競爭者的數(shù)量也從既往的幾家擴(kuò)增到十幾家，甚至幾十家。

    如以Claudin18.2靶點(diǎn)來看，全球僅有AstellasPharma處于III期，但是中國已出現(xiàn)接近20家本土藥企在研，包括美雅珂、天廣實(shí)、創(chuàng)勝等均已進(jìn)入I期。類似的狀況也出現(xiàn)在PD-L1/TGF-β、Trop2-ADC賽道上。

    這些中國制造的全新機(jī)制藥物，絕大多數(shù)并未進(jìn)入臨床，或是進(jìn)入臨床不久后即停滯不前，隨著時(shí)間推移逐漸邊緣化。偶有上市的，既未在臨床端得到廣泛認(rèn)可，也未在國內(nèi)外工業(yè)界同行處得到廣泛認(rèn)可。

    激烈的競爭也讓一些藥企步伐暫緩，如百奧泰自今年開始，已相繼宣布停止三款A(yù)DC藥物臨床開發(fā)，據(jù)百奧泰公布的2020年年報(bào)，此三款藥物讓其損失研發(fā)投入費(fèi)用3.4億元。

    國外新藥快速引進(jìn)帶來壓力

    此前，阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、國際業(yè)務(wù)及中國總裁王磊在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，賽道擁擠很正常，中國企業(yè)都是通過殘酷競爭，才成功走向世界的，這會(huì)成為企業(yè)的生命力，也許將來因此有中國的創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品能以合理的價(jià)格造福全世界。

    如何活下來，這也是中國藥企在尋找的答案，近年來很多企業(yè)將目光放至全球市場。

    實(shí)際上，中國企業(yè)的競爭對手已經(jīng)不僅僅是中國制藥企業(yè)，而是跟全球競爭。劉巨波解釋稱，原來中國和世界是分隔開的，所有的新藥在美國上市以后進(jìn)到中國要7~8年，但現(xiàn)在這個(gè)時(shí)間已經(jīng)基本上縮到1~2年，美國只要上市的藥，兩年就會(huì)進(jìn)到中國。這也給中國創(chuàng)新藥帶來了競爭壓力。

    “中國市場和美國等國際市場需求差別已經(jīng)很小，若僅定位于中國市場，投入不會(huì)減少很多，但是收入會(huì)大幅降低，與定位全球市場的投入回報(bào)率相差巨大，尤其在創(chuàng)新藥領(lǐng)域；相反，如投入相同成本賣全球市場，能獲得高額利潤，且可將其投入到下階段的研發(fā)中，將形成良性循環(huán)，企業(yè)也會(huì)越來越強(qiáng)。光做中國最后會(huì)形成惡性循環(huán)。”劉巨波向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。

    實(shí)際上，從市場規(guī)模統(tǒng)計(jì)看，全球有著比中國更廣闊的市場。IQVIA統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2020年中國國內(nèi)處方藥市場約1.2萬億元（含仿制藥）；另據(jù)Evaluate統(tǒng)計(jì)，2020年全球處方藥市場將達(dá)到9040億美元，約5.8萬億元，2026年將達(dá)到1.4萬億美元。

    而國家宏觀發(fā)展大環(huán)境也決定著企業(yè)戰(zhàn)略。劉巨波表示，較早時(shí)期，純做創(chuàng)新藥的公司生存下來的很少，因?yàn)榧词鼓茏龀晒?，原來的模式是新藥上市后招?biāo)，前4年不能賣產(chǎn)品，上市三年后才能進(jìn)醫(yī)保，加起來需8年左右；反觀仿制藥，一年就可以進(jìn)醫(yī)保。

    但在國家?guī)Я坎少彵尘跋?，現(xiàn)在仿制藥利潤也變得很薄，藥企只有做創(chuàng)新讓企業(yè)能持續(xù)發(fā)展，然后發(fā)現(xiàn)僅在中國做創(chuàng)新還不行，因?yàn)檫€面臨著美國等跨國藥企的競爭，所以中國企業(yè)也必須做國際市場。

    在市場需求大的國家，藥企需借助合作伙伴增強(qiáng)銷售能力已經(jīng)成為一種常見的模式。劉巨波介紹說，億一生物的F-627也會(huì)在中國、美國、日本找合作伙伴。對于此款藥，劉巨波表示很有信心，因?yàn)樵谥袊愃飘a(chǎn)品較少，而且第一市場很大，在較長時(shí)間內(nèi)不會(huì)進(jìn)集采。

    據(jù)了解，F(xiàn)-627是億一生物憑借自身團(tuán)隊(duì)獨(dú)立研發(fā)的全球首個(gè)第三代G-CSF（重組人粒細(xì)胞集落刺激因子-Fc融合蛋白）產(chǎn)品，用于治療化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）。

    作為國內(nèi)首個(gè)在國外完成全球I至III期臨床試驗(yàn)的新型生物藥物，根據(jù)此前披露的信息，F(xiàn)-627的全球發(fā)展計(jì)劃涵蓋10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，迄今為止已在包括美國、歐盟、澳大利亞和中國在內(nèi)的多個(gè)國家和地區(qū)，招募了1200多名患者。截至目前，F(xiàn)-627全球III期臨床試驗(yàn)（NCT03252431和NCT02872103）已成功完成并達(dá)到了主要和次要終點(diǎn)，F(xiàn)-627也在試驗(yàn)中展現(xiàn)出了顯著、持久的患者臨床獲益。作為一款新型結(jié)構(gòu)，提供獨(dú)特且天然長效的治療方案，有望替換當(dāng)前市場上的聚乙二醇化G-CSF療法。

    自主研發(fā)是中國藥企必由之路

    與此同時(shí)，劉巨波還強(qiáng)調(diào)，創(chuàng)新藥就一定要做真正的創(chuàng)新藥，而不是偽創(chuàng)新。

    “如果仿制美國上市產(chǎn)品，稍作修改后拿到中國賣，其實(shí)這種模式對中國企業(yè)并不是好事，因?yàn)閯?chuàng)造了一個(gè)假環(huán)境，中國的生物制藥企業(yè)創(chuàng)新能力永遠(yuǎn)得不到鍛煉。在生物制藥領(lǐng)域，我國藥企如不增強(qiáng)創(chuàng)新，將永遠(yuǎn)趕不上美國。”

    在劉巨波看來，要實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，還需真正做到創(chuàng)新，無論是fastfollow模式及l(fā)icencein模式，最終還是要真正自己做研發(fā)創(chuàng)新。

    licencein是一種產(chǎn)品引進(jìn)模式，即引進(jìn)國外藥企的研究成果，能使引進(jìn)方不受限于現(xiàn)有研發(fā)能力。通過license-in的方式，產(chǎn)品能與國外先進(jìn)產(chǎn)品幾乎同步，第一時(shí)間進(jìn)入中國市場，建立先發(fā)優(yōu)勢。

    但也有反對者認(rèn)為其是一種投機(jī)行為，不利于本土創(chuàng)新藥企的研發(fā)。隨著眾多藥企以越來越高的交易額進(jìn)入license-in賽道，能否賺回成本已經(jīng)成為問題。

    而不久前l(fā)icense-in也成為焦點(diǎn)，在新規(guī)下科創(chuàng)板首現(xiàn)撤單高峰，其中就有一些純license-in項(xiàng)目公司，業(yè)內(nèi)分析這種模式是不容易通過科創(chuàng)板審核的。

    唐艷旻認(rèn)為證監(jiān)會(huì)反感的是一些快速造富的案例，尤其是基金拿出一筆錢來找倆人，買倆產(chǎn)品，馬上攢一個(gè)公司，很快的從零變成幾百億的市值，這種是不利于實(shí)實(shí)在在的創(chuàng)新。“大家都去賺快錢去了，而且它沒有可持續(xù)性。”

    在唐艷旻看來，選擇何種模式，完全取決于核心團(tuán)隊(duì)具備的核心能力。“嚴(yán)格意義上說，license-in并不能稱是模式，而是企業(yè)個(gè)案。如再鼎醫(yī)藥選擇license-in，是因其核心靈魂人物杜瑩是BD出身，一直在大的外企做BD，有非常多的人脈網(wǎng)絡(luò)、資源等能夠有效推動(dòng)相關(guān)進(jìn)展。”

    在百濟(jì)神州高級副總裁王志偉博士看來，能夠做好license-in恰恰說明自身的研發(fā)實(shí)力也很強(qiáng)。“只有自己的研發(fā)能力強(qiáng)，才能看懂其他人的產(chǎn)品，后續(xù)做臨床、開發(fā)等。”

    加科思董事長王印祥認(rèn)為，每個(gè)企業(yè)選擇的方式是與企業(yè)自身發(fā)展?fàn)顩r而定的，如加科思一個(gè)我們主要是做自主研發(fā)，依靠in-house的能力，用變構(gòu)抑制劑的辦法，主要是針對難成藥靶點(diǎn)的做自主的研發(fā)。

    “億一生物的模式是先干最難的活，自己堅(jiān)持做所有臨床階段。如一期賣出去，則新藥是否成功便與企業(yè)無關(guān)，因?yàn)殄X已經(jīng)掙了。但企業(yè)無法通過這個(gè)藥了解在美國二期、三期如何做，如何上市，以及生產(chǎn)企業(yè)是否能通過我的藥能夠獲得美國FDA的GMP的審核等問題。”劉巨波說，億一生物選擇這種難度大的方式，但是可以讓企業(yè)更快地成長。

    據(jù)介紹，此次遞交BLA獲受理代表著億一即將接受美國FDA對中國工廠的審查，有望成為第一家獲FDA的GMP認(rèn)證的中國生物制藥公司，后續(xù)的商業(yè)化進(jìn)程也在同步準(zhǔn)備中。

    不過，在劉巨波看來，無論是哪種形式，先做易還是先做難，最終都要走上自主研發(fā)的道路，這也將是中國生物醫(yī)藥企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的道路，未來也將會(huì)有更多的全球新中國生物藥。